Nature Communications——[IF:12.121]
2020-11-18, doi: 10.1038/s41467-020-19701-0
【主編評語】慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三大死亡原因，表現(xiàn)為持續(xù)的肺部炎癥，尚缺乏有效治療方案。已有大量研究報道肺部菌群能加劇疾病進展，但腸道菌群的作用仍不清楚。Nature Communications上發(fā)表的一篇文章，對COPD患者的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物進行了多組學(xué)測量和整合關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)患者和健康人的腸道菌群差異顯著：COPD患者腸道菌群豐度顯著低于健康人群，同時，鏈球菌科在COPD患者中顯著富集，并找到了與其密切關(guān)聯(lián)的N-乙酰谷氨酸等13種代謝產(chǎn)物。該研究次在肺部菌群分析的基礎(chǔ)上揭示了腸道菌群對于COPD疾病進展具有一定的貢獻，助力于尋找疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物。（@szx）
近年來，隨著微生物組研究的不斷深入，腸道菌群與人體其他臟器的關(guān)系逐步被發(fā)現(xiàn)。你可能已經(jīng)聽說過大腦與腸道的聯(lián)系，但你知道嗎？定植在你腸道中的微生物也可能會影響肺部。
今天，我們共同關(guān)注腸-肺軸，特別編譯發(fā)表在Discover雜志上關(guān)于腸-肺軸的文章。希望本文能夠為相關(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和諸位讀者帶來一些啟發(fā)和幫助。
腸道微生物組與免疫
人體胃腸道（GI）是數(shù)以億計的微生物的家園，這些微生物被稱為微生物組。腸道微生物組具有許多功能，能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，并保護宿主不受病原體的侵害。事實上，免疫系統(tǒng)大的組成成分，就是在腸道中發(fā)現(xiàn)的腸相關(guān)淋巴樣組織。免疫細胞及組織與腸道微生物組相互作用密切，并共同形成了一個復(fù)雜的交互網(wǎng)絡(luò)，影響著全身的炎癥反應(yīng)。
腸道微生物組組成因人而異，并會因生活方式因素的影響而變化。飲食、藥物和病原體都會干擾微生物組，反過來微生物組又會通過與免疫細胞的一系列反應(yīng)來影響腸道，乃至腦、肺等遠端器官中的炎癥發(fā)生發(fā)展情況。
免疫系統(tǒng)如何協(xié)調(diào)
除了腸道，肺部也有著自己獨特的微生物組，盡管相比于腸道，肺中的微生物組數(shù)量和多樣性上都更低。
腸道和肺之間的雙向通訊樞紐被稱之為腸-肺軸，它能夠影響腸、肺兩個器官的免疫狀態(tài)。這種雙向通訊是通過微生物直接產(chǎn)生或經(jīng)免疫觸發(fā)后生成的化學(xué)信號實現(xiàn)的，這些信號分子可以通過血液和淋巴游走全身，幫助調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。
健康的腸道微生物組會產(chǎn)生能夠抑制腸道乃至全身炎癥反應(yīng)的化學(xué)信號，而受損的腸道微生物組則可能會產(chǎn)生促炎因子。
例如，當(dāng)腸道中的微生物分解食物時，它們會產(chǎn)生小分子物質(zhì)（稱之為代謝物），其中研究多的就是短鏈脂肪酸（SFCAs）。特定微生物在代謝膳食纖維時，會大量產(chǎn)生短鏈脂肪酸。短鏈脂肪酸可以通過血液循環(huán)輸送到不同部位，以影響機體（包括肺）中的免疫細胞的招募和活力，從而降低炎癥。
微生物也會產(chǎn)生其他的信使分子，如內(nèi)毒素可以通過激發(fā)免疫細胞釋放細胞因子（調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的小分子蛋白）來促進炎癥?？偨Y(jié)來說，內(nèi)毒素刺激了炎癥細胞因子的釋放，而短鏈脂肪酸抑制了這種釋放。
通過這種方式，腸道紊亂可能會影響肺部，而肺部疾病也會影響腸道，因為兩者有著相似的免疫信使和炎癥過程?，F(xiàn)已表明，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和哮喘在腸易激綜合征或炎癥性腸病等腸道疾病的患者中更為常見，反之亦然。盡管確切的原因和影響仍不清晰，但是研究微生物組對炎癥的影響已被認(rèn)為是一個重要的關(guān)聯(lián)。
呼吸道科學(xué)家 Phil Hansbro 及其團隊近期在《自然通訊》雜志上發(fā)表了一項小型研究，該研究表明，COPD 患者具有相對獨特的腸道微生物組，其中含有某些與肺功能減弱相關(guān)的特定菌種。
由于吸煙的 COPD 患者和非吸煙的 COPD 患者具有相似的微生物組，因此吸煙本身可能不是 COPD 的主要驅(qū)動因素。相反，COPD 患者的腸道微生物組標(biāo)志物似乎是這一疾病所特有的。雖然確切原因和影響尚未可知，但是這一聯(lián)系為未來的相關(guān)研究提供了重要的線索。
關(guān)于該研究《熱心腸日報》做過相關(guān)報道：
Nature子刊：COPD患者的腸道菌群及代謝產(chǎn)物變化
① COPD患者的腸道菌群中，有146個菌種與健康人群差異明顯；② 鏈球菌屬和毛螺菌科中的一些特定菌種與COPD患者肺功能減退密切相關(guān)；③ 非靶向性代謝組學(xué)揭示，在COPD患者和健康人群的腸道菌群代謝產(chǎn)物差異中，46%來源于脂質(zhì)，20%來源于異型生物質(zhì)，20%來源于氨基酸；④ 繪制出副血鏈球菌B與N-乙酰谷氨酸等13種COPD相關(guān)代謝產(chǎn)物的疾病相關(guān)網(wǎng)絡(luò)；⑤ 在一項含38個樣本的驗證隊列中，再次證實了COPD相關(guān)腸道菌群中鏈球菌科的富集。
Disease-associated gut microbiome and metabolome changes in patients with chronic obstructive pulmonary disease
腸道微生物組與COVID-19的嚴(yán)重程度
盡管 COVID-19 主要損害肺部，但也對機體其他部位（如腸道）有影響。斯坦福大學(xué)的胃腸道病學(xué)家 Ajiz Ahmed 和他的同事們發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)腸道癥狀的 COVID-19 患者住院的可能性是其他患者的五倍。當(dāng)我們理解了腸道與肺部存在的共同點之后，這種聯(lián)系就變得有意義了。
盡管腸道與肺功能各異，但因為它們都是從同一個胚胎組織發(fā)育而來，所以有著一些共通的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)特點。比如，它們都覆有粘膜——一層薄薄的特殊細胞，具有潤滑和防御病原體的作用，而且它們都是同一粘膜免疫系統(tǒng)（保護人體免受感染的集成免疫網(wǎng)絡(luò)）的一部分。
COVID-19 通過與宿主細胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2（ACE2）受體結(jié)合，進入細胞。ACE2 是一種會參與正常生物過程的蛋白質(zhì)，如血壓調(diào)節(jié)，傷口愈合和炎癥反應(yīng)。
COVID-19 利用 ACE2 進入細胞后會進行自我復(fù)制。在此過程中，ACE2 受體的正常功能被阻斷。由于腸道和肺部的細胞中有許多 ACE2 受體，因此特別容易受到 COVID-19 感染。有研究表明，微生物組存在缺陷的人往往具有更多的 ACE2 受體。這可能會增加其對炎癥和 COVID-19 感染的敏感性，特別是在病情嚴(yán)重的情形下。
加拿大西部大學(xué)的微生物學(xué)家和免疫學(xué)家 Gregor Reid 說：“腸道和肺部發(fā)炎能使病毒進入遠端器官，并可能造成較差的預(yù)后效果。”例如，炎癥會破壞腸道內(nèi)壁的細胞結(jié)構(gòu)，損害其具有保護性的屏障功能。而且，病原體還可能會逸出腸道進入血液，到達其他表達 ACE2 的器官，并在身體的遠端器官中引發(fā)炎癥。
基于此，有一些科學(xué)家假設(shè)，腸道粘膜屏障的破壞可能是造成 COVID-19 癥狀嚴(yán)重的原因。
Reid警告說，COVID-19 癥狀的嚴(yán)重性可能取決于許多尚未明確的變量和相互作用。例如，腸道微生物組的既往狀態(tài)及其對炎癥的易感性可能會造成一些人更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的 COVID-19 感染情況。甚至，患者服用的藥物也可能會通過改變腸道微生物組，來影響 COVID-19 感染及其嚴(yán)重程度。
胃腸病學(xué)家 Siew Chien Ng 和香港中文大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，無論是否接受藥物治療，在血液中炎性標(biāo)志物增高的 COVID-19 患者體內(nèi)，都缺乏某些已知能夠減少炎癥的細菌。
益生菌助力疾病管理值得研究
雖然預(yù)防和治療 COVID-19 的重點在于開發(fā)疫苗和其他療法，但密切關(guān)注腸道微生物組可能有助于全面的疾病管理。
正在考慮的幾種策略之一是使用益生菌。
病毒學(xué)家 Fabrizio Pregliasco 和米蘭大學(xué)的同事進行的一項臨床試驗表明，在寒冷和流感季節(jié)，益生菌可以減少呼吸道感染的數(shù)量并降低嚴(yán)重程度，盡管這種影響很小。另外還有一些證據(jù)表明，益生菌或能幫助接受機械通氣的危重患者預(yù)防肺炎。
除此之外，一篇對已發(fā)表研究進行分析的綜述發(fā)現(xiàn)，益生菌預(yù)防感冒的效果比安慰劑更好。但是，研究人員發(fā)現(xiàn)，他們所分析的研究存在許多問題，如許多研究規(guī)模較小、設(shè)計不當(dāng)或由益生菌制造商提供資金支持。
Reid 說，使用益生菌預(yù)防或治療呼吸系統(tǒng)疾病的這一理念值得進一步研究。隨著研究人員發(fā)現(xiàn)更多關(guān)于腸-肺軸的知識，利用微生物組的力量開發(fā)量身定制的個性化治療方法可能會成為現(xiàn)實，并為人們帶來更多的希望。
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